环球讯息：研究显示肌肉健康取决于脂质合成
肌肉退化是遗传性疾病和衰老中最普遍的虚弱原因，可能是由脂质生物合成途径中一种关键酶的缺乏引起的。奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的研究人员描述了PCYT2酶如何影响实验室小鼠模型中疾病和衰老的肌肉健康。研究结果发表在Nature Metabolism上。
遗传性疾病和衰老导致的肌肉退化影响着全世界数亿人。骨骼肌(人体的蛋白质库)退化会导致一般生理衰退，这种情况称为虚弱。现在，由IMBA的Domagoj Cikes和IMBA的Josef Penninger以及不列颠哥伦比亚大学(UBC)领导的研究小组发现了一种名为PCYT2的酶在肌肉健康中的核心作用。
(资料图片仅供参考)
PCYT2被称为乙醇胺衍生磷脂的主要合成途径磷脂(PEs)中的瓶颈酶。根据患者数据并使用实验室小鼠和斑马鱼模型，他们表明影响PCYT2或其活性降低的突变是脊椎动物肌肉退化的保守标志。具体来说，他们证明肌肉中的PCYT2缺乏会影响线粒体功能和肌纤维膜的理化性质。
脊椎动物的膜刚度、老化和保存
脂质普遍存在于生物膜中，并且在神经细胞和神经组织的膜中以特别高的浓度存在。在报道基于PE的分子增强脂质体的膜刚性之后，该研究的共同通讯作者，IMBA的Penninger实验室的前博士后研究员Domagoj Cikes假设这种脂质物种可能在承受恒定剪切应力的组织中发挥重要作用，如肌肉组织。
“这一假设促使我选择性地消耗动物模型肌肉组织中的PCYT2并研究结果。同时，临床医生报告了影响PCYT2的突变的患者病例。患者表现出一种称为复杂遗传性痉挛性截瘫的病症，这是一种严重的多症状性疾病，其特征是腿部肌肉无力、僵硬和肌肉萎缩，随着时间的推移而恶化。然而，鉴于这种疾病是最近才发现的，潜在的病理生理生物学是非常未知的，“Cikes说。
研究人员证明，功能性PCYT2的水平与人体肌肉健康有关，并影响小鼠和斑马鱼的肌肉组织。特别是小鼠模型显示出显着和严重的肌肉生长迟缓和PCYT2耗竭时快速恶化的表型。他们指出，小鼠模型中这种快速恶化的表型类似于加速衰老。因此，Cikes及其同事表明PCYT2在脊椎动物中起着保守的作用。
PE在线粒体膜中也很丰富。因此，研究人员研究了肌肉组织中PCYT2耗竭如何影响线粒体膜稳态，发现PCYT2耗竭确实改变了线粒体功能和肌肉能量。然而，线粒体治疗方法不足以挽救小鼠的表型。
“这促使我们认为必须有一种额外的机制驱动病理学，”Cikes说。事实上，研究小组表明，细胞膜脂质双层的组织发挥了额外的作用。“这代表了一种新的病理生理机制，也可能存在于其他脂质相关疾病中，”Cikes说。
此外，研究小组证明，PCYT2活性在人类和小鼠衰老过程中降低。使用活性PCYT2的靶向递送技术，科学家们能够挽救PCYT2耗竭小鼠模型中的肌肉无力，并提高老年小鼠的肌肉力量。
了解生物学和病理生理学的技术进步
研究人员将脊椎动物的肌肉健康与PE和肌膜组成联系起来，研究了脂质在生物膜中的作用。由于脂质的生物学工作特别具有挑战性，他们还需要考虑推进可用研究应用的方法。通过采用维也纳生物中心核心设施(VBCF)的Kareem Elsayad开发的一种技术，使用布里渊光散射(BLS)测量组织硬度，研究人员能够检查生物膜的物理特性。
通过这种技术，研究小组证明，当PCYT2在小鼠肌肉中耗尽时，膜表面刚度显着降低。“此外，我们目前的工作在脂质生物学领域取得了又一次飞跃，因为我们能够窥视细胞膜的脂质双层并检查结构脂质的局部特性，”Cikes说。
该技术基于从生物组织中分离巨型质膜囊泡(GPMV)，并通过插层染料研究膜双层的物理化学性质和几何形状。这种方法使科学家能够检查双层中的脂质匹配程度，以及他们是否观察到间隙，亲水成分和通过膜的泄漏。
脂质的生物学——至关重要，但研究不足
“目前关于脂质生物学的知识在很大程度上被过度简化。整个脂质领域被总结为少数分子家族，如胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。这是一个广阔而未开发的分子宇宙，大多数物种在健康和疾病中的功能是未知的，“Cikes说。
通过阐明脂质生物合成途径在肌肉健康中的核心作用，Cikes和团队希望强调脂质研究的重要性和发现潜力。“我们目前的工作证明了PCYT2介导的脂质合成在脊椎动物肌肉健康中的基本，特异性和保守作用，并使我们能够探索新的治疗途径来改善罕见疾病和衰老中的肌肉健康，”Penninger总结道。
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